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^[3]。現(xiàn)在這一理論仍然是有效的。雖然VTE的后天危險(xiǎn)因素很早就有論證，但它的遺傳因素直到1905年才被報(bào)道^[4]?，F(xiàn)在大量的研究已著重于確定VTE的后天危險(xiǎn)因素及遺傳危險(xiǎn)因素。Egeberg在1965年發(fā)現(xiàn)了遺傳性抗凝血酶缺乏癥^[4]。而后在20世紀(jì)80年代對患者蛋白C或蛋白S缺陷的發(fā)現(xiàn)為5%～10%家族性血栓形成提供了遺傳方面的解釋。直到1993年Dahlbäck發(fā)現(xiàn)了活化蛋白C抵抗，遺傳因素是VTE的常見危險(xiǎn)因素才得以明確^[5]。現(xiàn)今由于遺傳研究的技術(shù)進(jìn)步，VTE相關(guān)的基因變異不斷被發(fā)現(xiàn)，這些技術(shù)包括全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome wide association studies，GWAS)和用于大規(guī)模DNA測序和鑒定的新技術(shù)^[6]。

最初Hippocrates(約460-377 B．C.)觀察到動物血液在冷卻時(shí)凝結(jié)^[7]。盡管Hammarsten在1899年已經(jīng)做出初步的闡釋，但直到20世紀(jì)末凝血的瀑布理論及凝血相關(guān)酶學(xué)逐級反應(yīng)才被確定下來^[7]。1905年，Morawitz提出了抗凝血酶(antithrombin，AT)是負(fù)責(zé)血液凝固后凝血酶活性滅活的理論，直到1963年才在臨床患者的血漿實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)^[8]。1976年Stenflo分離并鑒定出了一種維生素K依賴性蛋白質(zhì)——蛋白C，并很快證明活化的蛋白C(activated protein C，APC)能夠與"自體凝血酶Ⅱa"結(jié)合并發(fā)揮作用。"自體凝血酶Ⅱa"是在20世紀(jì)60年代由底特律的Seegers等發(fā)現(xiàn)的抗凝血活性物質(zhì)，在1972年由Marciniakto報(bào)告其是不同于凝血酶原的蛋白質(zhì)^[8]。凝血酶本身是蛋白質(zhì)C的弱活化劑，1981由Owen和Esmon發(fā)現(xiàn)的血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)能夠作為反應(yīng)的輔因子，將凝血酶轉(zhuǎn)換成具有抗凝活性，增強(qiáng)了對蛋白C系統(tǒng)的理解^[8]。在蛋白C被報(bào)告后不久，DiScipio在血液中發(fā)現(xiàn)了另一種維生素K依賴性蛋白質(zhì)，它被命名為蛋白S^[8]。幾年后，Walker證明了蛋白S是APC的輔因子。

1916年McLean發(fā)現(xiàn)了肝素，而后多倫多的Best和斯德哥爾摩的Jorpes對它進(jìn)行了提純，使它能夠用于VTE的治療^[3,9,10]。同樣重要的是1921年Schofield發(fā)現(xiàn)被華法林污染的干草能夠引起牛出血，1943年Link因此純化了香豆素^[3,9]